domingo, 27 de julho de 2014

Câncer de Ovário Reincidente - Perguntas e Respostas

Deborah Armstrong, MD
Médico Oncologista

Perguntas e respostas gerais referentes ao cancro do ovário reincidente:

O que é câncer de ovário recorrente?
Setenta a oitenta por cento dos pacientes são inicialmente diagnosticados com doença avançada. Ou seja, quando a doença se espalhou para além dos ovários. Obviamente, uma das muitas coisas que os cientistas buscam é tentar encontrar maneiras de diagnosticar pacientes quando a doença ainda é localizada nos ovários para curar a doença, removendo-os cirurgicamente ou, melhor ainda, diagnosticar o câncer antes que ele se desenvolva. Para a grande maioria dos pacientes com cancro do ovário, o tratamento inicial é a cirurgia. Este comportamento é exclusivo para o câncer de ovário, pois para a maioria dos outros tipos de câncer é não fazer a cirurgia extensa, mesmo quando o câncer se espalhou para além do local de origem. No entanto, nas últimas décadas, sabemos de um grande número de estudos em que os pacientes que passaram por uma cirurgia agressiva têm um prognóstico melhor. Vamos falar sobre isso, porque esse é um dos pontos em discussão na doença recorrente, se há um benefício para a cirurgia. Após a cirurgia, cuidados de rotina incluem uma combinação de platina e taxanos. A boa notícia para os pacientes com câncer de ovário é que a maioria entra em remissão, quando tratadas com uma combinação de cirurgia e quimioterapia. Isso é algo que nos estimulou a tentar descobrir se podemos adicionar novos tratamentos para a terapia inicial para tentar manter a remissão e prolongar ou até mesmo evitar que a doença retorne. Infelizmente, a maioria dos pacientes que entram em remissão com o tratamento inicial acabam tendo uma recaída. As estatísticas sugerem que entre 70-90% dos pacientes com câncer de ovário terá recorrência da doença.

Como é efetuado o controle para recorrência?
Inclui a realização de exame pélvico, a medição do marcador tumoral CA125 ou outro, estudos de imagem, e, o mais controverso, uma laparotomia para segunda olhada. Os estudos radiográficos geralmente incluem a tomografia computadorizada (TC), mas pode ser realizado o PET SCAN (PET), ou uma combinação de CT / PET. No entanto, o cancro recorrente tem um amplo espectro de conduta, que torna relativamente difícil de diagnosticar uma recaída e determinar a agressividade do tumor.

Para os casos de recaída, quando o tratamento é iniciado?
Há alguma controvérsia sobre quando reiniciar. Pequenos tumores geralmente respondem melhor e a detecção precoce de recorrência pode ajudar. Apesar de a monitorização clínica frequente poder detectar a recorrência previamente, é importante que os benefícios da introdução inicial de quimioterapia possam ser limitados e possam interferir com os sintomas e qualidade de vida do paciente.

Como podemos definir uma recaída?
Se o CA125 é elevado, este indicador é suficiente para definir uma recaída?
É importante notar que um paciente que não tenha sintomas de recorrência da doença, que não tem provas do exame físico ou de imagem TC, não é inteiramente claro que só o fato do aumento no CA125 possa justificar uma recidiva. Existem outras causas que não a recidiva que podem causar um aumento no CA125, especialmente se for um grande aumento. Como muitos outros fatores podem causar um aumento no CA125, não só do câncer de ovário, este teste não é muito confiável para o diagnóstico precoce do câncer de ovário.

O que acontece quando o CA125 apresenta-se aumentando de forma consistente a cada mês?
A resposta varia. Eu sou da opinião de que um paciente sem sintomas, sem evidência de doença, não se beneficia se tratada levando em conta apenas o aumento do CA125. A maioria das pessoas espera que uma vez que o paciente tem sintomas de doença ou evidência física ou radiológica o tratamento deva ser iniciado imediatamente. O que estamos tentando fazer é estabelecer um equilíbrio entre a espera possível para começar o tratamento, evitando de a doença recorrente se espalhar. A questão é, especialmente considerando as elevações de CA125, o quanto você pode aumentar o CA125 antes que haja evidência de doença em exames radiológicos, testes ou sintomas clínicos da paciente? A resposta varia de paciente para paciente. Alguns pacientes não têm um CA125 muito sensível e desenvolver evidência de doença antes do CA125 está fora da faixa normal. Por outro lado, eu tive pacientes cujo CA125 tem aumentado constantemente por mais de dois anos antes de mostrar qualquer evidência de doença. Embora seja certamente um período de alguma ansiedade, eu não acho que é benéfico para o tratamento de pacientes durante esse intervalo. Há muita controvérsia sobre este ponto e nem todos os médicos concordam com essa expectativa.

Como o câncer de ovário recorrente é  tratado?
Uma vez que você decidiu começar o tratamento para a doença recorrente, o que é que devemos considerar? Quais são alguns dos fatores que devemos pensar para decidir sobre o tratamento? 
Como existem várias opções de tratamento, todos são, eu acho, pontos críticos. O primeiro, e talvez o mais importante na previsão de como um paciente responderá ao tratamento. Este é o período que chamamos intervalo sem tratamento. Quanto tempo se passou desde que o paciente começou originalmente terapia até recaída? As opções de tratamento o paciente tem e o tipo de resposta que você esperaria de uma pessoa com um intervalo de três meses, são muito diferentes de um paciente com um intervalo de três anos. As outras questões que temos de perguntar é quantos regimes de tratamento o paciente já teve e que tipo de toxicidade tenha sido exposto. Especialmente se eu tinha muitos problemas com a toxicidade da medula óssea ou níveis sanguíneos.  Será que requerem transfusões de sangue ou plaquetas? Quais foram os sintomas quando a doença voltou? Qual foi o nível de atividade do paciente? O que nos diz como o paciente estava mais ou menos normal, nível de funcionamento durante a terapia de primeira linha. Que tipo de volume de doença que estamos lidando? Particularmente para os nossos métodos, é importante saber se os pacientes podem ter sintomas gastrointestinais relacionadas com a recorrência da doença, uma vez que, se não é a doença em que o abdômen pode limitar algumas das opções de tratamento.

O que são os tratamentos apropriadas para doenças recorrentes?
Sei que muitos pacientes com doença recorrente entrará em remissão após o tratamento, mas isso não acontece com todos os pacientes. Uma das questões que temos que fazer quando o tratamento é iniciado é se qualquer uma das opções de tratamento que tomamos agora poderia afetar as opções de tratamento no futuro. Isto é particularmente importante para os pacientes nos quais o tempo de recorrência é curto. Por exemplo, pacientes em que a doença tem uma recaída de 6-9 meses após a terapia inicial, embora possa ser tratada, a percentagem de pacientes que entra remissão completa é pequena. O que temos de reconhecer é que começamos com qualquer tratamento, se seis meses após o paciente teve uma resposta menor ou resposta parcial ao tratamento ou tiveram a doença estável, as opções de tratamento no futuro, em alguns casos é limitada. Em outras palavras, você não pode continuar a terapia por seis, doze meses ou mais, embora os pacientes estão se beneficiando, pois a toxicidade se acumula no corpo. Esse é um dos principais factores a ter em consideração para  as opções de tratamento que temos; Os nossos objetivos são, obviamente, prolongar a sobrevivência dos pacientes, ao mesmo tempo quanto possível retardar a progressão da doença. Certamente, gostaríamos de controlar os sintomas relacionados com a doença, minimizando os sintomas relacionados com o tratamento. Penso que esta questão é de particular importância no caso da toxicidade que se acumula (aquelas toxicidades que pioram ao longo do tempo) e, claro, gostaríamos de melhorar ou manter a qualidade de vida do paciente. Uma coisa, para pacientes e médicos, é que, no caso de doença recorrente, teve uma mudança de abordagem. No início do estudo, os pacientes e os médicos esperam curar todos os pacientes, sem uma recaída. No entanto, uma vez documentada a recaída, temos que mudar essa abordagem um pouco. O que ajuda é pensar em tratamento de câncer de ovário como uma doença crônica, como diabetes ou pressão arterial elevada. Você tem que pensar que esta é uma doença que pode entrar em remissão, nunca desaparece completamente e podem necessitar de tratamentos no futuro. Algumas coisas que consideramos muito importante na gestão de doenças crônicas como pressão alta, diabetes ou outra semelhante. Como médicos, nós precisamos entender a história natural da doença. Reconhecer como a doença progride e quais são as manifestações que diferem de um paciente para outro. Precisamos antecipar decisões iminentes. Quando eu vejo um paciente, eu me pergunto  quais as minhas opções se eu tivesse que tratar esse paciente hoje ou para um tratamento alternativo em seis meses. Às vezes, essas alternativas são completamente diferentes. Na minha opinião, temos de perceber que o excesso de tratamento não é adequado e pode ser tão perigoso quanto não se esforçando o suficiente. Tenho visto vários pacientes com poucos sintomas de sua doença, mas eles estão sofrendo bastante com o tratamento. Eu acho que esses são os pacientes que receberam tratamento de forma inadequada por muito tempo. Outro ponto que é muito importante é que os pacientes precisam ser educados sobre as opções de tratamento e devem participar no processo de tomada de decisão. Para qualquer doença crônica, isso é essencial. Para o câncer de ovário, é necessário que os pacientes possam: obter as informações de que precisam, definir metas para a terapia com expectativas realistas sobre os resultados esperados e participar na tomada de decisões. Todos esses pontos são importantes para estabelecer um equilíbrio entre a esperança e o pensamento positivo necessário para tolerar o tratamento e para lidar com a doença. Como médicos, nosso trabalho é educar os pacientes no que diz respeito às opções de tratamento que podem estar disponíveis, em geral, e quais as melhores opções para cada paciente individual. Temos de reconhecer que o que pode ser bom para um paciente pode não ser apropriado para outro, e isso é precisamente onde os pacientes precisam ter uma boa relação de trabalho com seus médicos.

Quais são as opções de tratamento para câncer de ovário recorrente?
É a quimioterapia. E quando se trata de quimioterapia, temos muitas opções disponíveis hoje. Primeiro, temos de avaliar se é razoável usar os mesmos agentes que foram usados ​​na terapia inicial, tais como drogas de platina e taxanos taxol ou Taxotere ® ou ®. Uma das descobertas mais importantes que fizemos na última década é a questão do intervalo livre de tratamento. Quanto maior o intervalo entre a terapia inicial e a recaída, melhor as chances de resposta a um novo tratamento com drogas taxanos, incluindo Taxol ou Taxotere, e as drogas de platina. Sabemos que, se o intervalo é pequeno - 3 a 6 meses após a conclusão da terapia inicial com platina e taxanos - os pacientes não têm uma boa chance de responder a um novo tratamento com estes agentes. No entanto, se possível adiar tais terapias, aumentamos a probabilidade de resposta. Nós acreditamos que a razão é porque se houvesse alguma doença que sobreviveram ao tratamento inicial, a doença é, por definição, sobrevivente às drogas  platina e taxanos, pois a resistência evoluiu. Sabemos também que a resistência é perdida ao longo do tempo. Portanto, se as células cancerosas não foram expostos a platina ou taxano por um ano ou um ano e meio, a sua probabilidade de responder ao tratamento com as outras drogas é maior. Os pacientes geralmente raciocinam que, como inicialmente havia uma boa resposta ao Taxol / Platinum, você pode usar o mesmo sistema. No entanto, o que estamos tentando agora é uma doença diferente porque é uma doença que tem sobrevivido ao Taxol / platina. Muitos de nós, especialmente pacientes com recidiva precoce (recorrência um ano ou menos após a terapia inicial) deve considerar seriamente o uso de agentes alternativos porque mais tarde pode usar as drogas de platina e taxanos. Atualmente, existem quatro medicamentos que foram mostrados para ser eficaz em pacientes recebendo regime de platina ou taxanos. Estas drogas são topotecano, Doxil ®, etoposídeo oral e gemcitabina. Eu acho que os critérios para esses agentes não é tão rigorosa e inclui drogas como o tamoxifeno, um agente hormonal, ifosfamida, uma droga chamada altretamina e outra droga chamada Navelbine ®. Estes são os agentes que podem ter alguma utilidade no tratamento de câncer de ovário, mas realmente não sei como eles se comparam com os outros quatro agentes que foram testados com mais rigor no câncer de ovário e de platina taxano-resistente. Referindo-se a esses agentes, que contam os pacientes quando estamos pensando sobre o tratamento é que, sob circunstâncias ideais que você vai usar todos esses agentes em um momento ou outro. A questão não é qual desses agentes usam, mas em que ordem. Quando passamos a analisar a toxicidade destes agentes, reconhecemos que alguns deles, especialmente aqueles que reduziram os níveis de sangue, causando uma queda ainda maior nos níveis da composição do sangue, se os pacientes tiveram quimioterapia anterior. Por exemplo, sabemos que uma droga como topotecano ®, enquanto a terapia tem sido maior do que a pessoa tinha anteriormente, a contagem de sangue será menor quando você receber esse tratamento. Portanto, nós não gostamos de usar a droga para um quarto ou quinto tratamento. Provavelmente melhor usado na segunda ou terceira. Outros agentes, tais como a DOXIL, por exemplo, não diminuirá tanto o hemograma. Por conseguinte, a droga é melhor tolerada e ainda pode ser segura com a computação do sangue, se usado no futuro. O outro ponto a considerar em relação a esses agentes é a toxicidade cumulativa. Devemos sempre levar em conta que muitos pacientes não entram remissão completa e continuam com alguma doença, ou se houve uma resposta parcial. Por exemplo, um paciente antes do tratamento tinha líquido no abdômen e seis meses após o tratamento não é mais líquido, mas continua com doença mensurável, dizemos que, tecnicamente, este é um caso de um paciente com a doença estável. Sabemos que o paciente se beneficiou de um tratamento, mas às vezes somos confrontados com o problema de que a terapia está causando mais e mais tóxico a cada ciclo, em seguida, nos deparamos com a alternativa de aumentar o tempo entre cada tratamento ou reduzir a dose, opções que podem, potencialmente, diminuir a eficácia do produto químico. Eu acho que é muito importante para evitar agentes tóxicos. Um dos maiores problemas com carboplatina é a perda de plaquetas. Se usá-lo novamente, teremos problemas com as plaquetas e vamos enfrentar o problema de compromisso entre a dose e a duração do uso. Portanto, quando eu falar com os pacientes sobre a possibilidade de continuar esta terapia, enfatizo que a doença não está a piorar e que estão tolerando terapia. Assim, as alternativas são reduzidos à eficácia e toxicidade. Para dizer que a doença não está piorando significa que é estável, o que é um benefício para os pacientes nos quais a doença foi progredindo rapidamente. Em outras palavras, você pode começar a parar o crescimento das células cancerosas, mas não eliminá-los completamente. Nós reconhecemos esse fato e muitos dos tratamentos que temos disponíveis hoje são mais propensos a estabilizar a doença que garantir uma resposta. Novamente, isso é importante, porque estamos a lidar com uma doença crônica. Seríamos capazes de obter todos os pacientes em remissão, mas reconhecemos que nem sempre podemos obtê-lo. Então, se você estiver usando um agente, gostaríamos de minimizar a sua toxicidade e a melhor maneira de conseguir isso é a ordem em que os usamos. 

Qual é o papel da cirurgia no tratamento da doença recorrente?
Já se falou um pouco sobre a importância da cirurgia no diagnóstico inicial e tratamento. A pergunta que sempre surge é se os pacientes que têm benefício deste tipo de terapia também. A resposta honesta é que não sabemos. Pela forma que o cancro do ovário tende a crescer, há pequenas células que saem da superfície do ovário e se movem no interior da cavidade abdominal. Sabemos que esta doença recorrente, há muitas vezes uma grande massa de tumor ou que pode ser facilmente removido pelo cirurgião. Muitas vezes existem múltiplos pequenos focos de doença que realmente não são adequados para a cirurgia. Provavelmente não é interessante para o paciente ser submetido a um procedimento cirúrgico, a menos que haja provas claras de que pode remover cirurgicamente a doença. Outra coisa que sabemos é que quando os pacientes têm a cirurgia para o câncer de ovário é muito raro que se possa remover toda as doenças. O que ele quer dizer é que uma vez que haverá a doença após a cirurgia, a doença tem uma probabilidade muito elevada de ser receptiva à quimioterapia. Os pacientes não se beneficiam da cirurgia, pois o tumor provavelmente vai voltar a crescer rapidamente. Por esta razão, estamos inclinados a usar a cirurgia na doença recorrente em pacientes que completaram o tratamento inicial sobre 12-18 meses ou naqueles com sintomas significativos, tais como problemas com trato intestinal etc

Existe um papel para a radioterapia no tratamento de câncer de ovário recorrente?
O câncer de ovário é sensível à radiação. Ou seja, as células cancerosas tendem a responder bem à radiação. O principal problema que temos com o cancro do ovário é de que a área a ser irradiada é muito extensa. A área de risco é toda a cavidade abdominal, de cima para baixo do fígado na pélvis. Quando células cancerosas rompem a partir da superfície do ovário pode flutuar na cavidade abdominal e aderir a toda a área. Para tratar eficazmente a maioria dos pacientes com doença que se espalhou para a parte superior do abdômen, tem que se tratar todo o abdome. O problema que se coloca é que muitos tecidos normais, tais como os rins e fígado, são mais sensíveis à radiação do que as células cancerosas. Anteriormente a radiação era aplicada em todo o abdômen, mas isto foi associado com grande toxicidade, especialmente gastrointestinal. No entanto, este tratamento tem melhorado, diminuindo consideravelmente a toxicidades. Contudo, com o advento de melhores drogas de quimioterapia, existe pouca informação sobre quando a radioterapia abdominal pode ser usada. O outro ponto é que toda a radioterapia abdominal nunca foi muito popular nos Estados Unidos, mas tem sido muito popular no Canadá.  Existem dois casos de cancro do ovário que é provavelmente razoável usar radioterapia de forma localizada. Por exemplo, alguém que teve recorrência na pelve e passa por cirurgia para remoção. Em seguida, os cirurgiões têm a oportunidade de examinar visualmente a parte superior do abdome e fazer um estudo patológico de células removidas pela lavagem da cavidade, assegurando que não existem outras áreas de doenças. Esta é a situação especial em que existe um tumor sólido que pode ser removido e, em seguida, a irradiação da área para destruir células microscópicas que possam permanecer. Considere também a radiação quando a doença não se repita no abdômen ou nas cavidades abdominais ou pélvicas, mas nos gânglios linfáticos, que são fixos e podem ser irradiados. Para determinadas situações, mas não considero radiação como parte de cuidados gerais ou de rotina. Pacientes com padrões específicos de recorrência são candidatos à terapia de radiação.

Quando se deve considerar ensaios clínicos?
Eu acho que é extremamente importante para enfatizar a importância dos ensaios clínicos. Alguns dos trabalhos mais interessantes em ensaios clínicos está a olhar para novos agentes, que chamamos de "terapia-alvo" ou "agentes biológicos". Verdadeiramente estes não são os tipos de quimioterapia, mas eu estou tentando ver o que podemos usar que é semelhante ao Herceptin ®, que é usado para o cancro da mama que direciona as células cancerosas. Algumas das obras mais interessantes em relação ao tratamento de câncer de ovário e outros tipos de câncer são as melhorias que foram feitas na nossa capacidade de compreender como as células cancerosas crescem, porque é precisamente a diferença entre uma célula normal e um cancro. Se pode atacar o crescimento de células cancerosas, a qual depende das vias de fator de crescimento, em seguida, que podem utilizar os anticorpos que bloqueiam estas vias ou enzimas inibidoras utilizados para bloquear os efeitos do fator de crescimento de vias. Um exemplo disto, em outras doenças, são agentes tais como o Gleevec ®, funcionando em vários tipos de cancro, mas realmente atingir especificamente estes cancros. Eu acho que os ensaios clínicos que lidam com terapia biológica são promissores. A outra coisa a reconhecer é que muitos dos avanços que temos hoje no tratamento de câncer de ovário foram com base nas informações que obtivemos nos ensaios clínicos. Dez anos atrás, quando estávamos inicialmente utilizando Taxol no tratamento da doença recorrente, a resposta que vimos nos casos solicitado a incorporação dessas drogas em uma terapia inicial e melhorar os resultados dos pacientes com câncer de ovário. Atualmente, o Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) está realizando um estudo de ensaio para incorporar uma terceira droga na terapia inicial. Drogas que estão sendo usadas, como ​​gemcitabina, topotecano, doxorrubicina lipossomal e etoposídeo são de uso oral. Este estudo baseia-se na informação que obtivemos nos últimos 5-10 anos com estudos de ensaio no tratamento de câncer de ovário. A terapia biológica pode afetar o crescimento de formas completamente diferentes, especialmente em combinação com quimioterapia. Assim, nós encorajamos as pessoas a participarem de ensaios clínicos. Um dos principais problemas é que há muitos agentes que podem ser utilizados no tratamento do cancro do ovário recorrente. No entanto, muitas pessoas não consideram até que ensaios clínicos recebam tratamentos diferentes. Esta é uma situação em que os ensaios clínicos são muito limitados para pacientes recebendo terapia tanto quanto no ensaio clínico vai depender de quanta terapia tiver recebido anteriormente devido à toxicidade dos tratamentos. Ainda assim, eu recomendo pacientes consideram ensaios clínicos em todas as fases da doença.

Você pode nos contar algumas das terapias que estão surgindo para lidar com casos de câncer de ovário recorrente, tais como inibidores da angiogênese e terapia biológica alvo?
Apesar de estarmos a falar de terapia para casos de doença recorrente, os melhores resultados foram encontrados no tratamento de doença em um estágio inicial. Temos sido bem sucedidos na obtenção de pacientes que entram remissão inicialmente, mas não foram muito bem sucedidos em mantê-los lá. Estamos à procura de formas de tratamento, tais como terapias imunológicas para uso nessas situações. Enquanto estamos falando de doença recorrente, um dos objetivos na busca e descoberta de novos atores no palco da doença recorrente é a utilização destes tratamentos na fase inicial, após o diagnóstico, curar os doentes.
Vamos primeiro discutir sobre inibidores da angiogênese. Há pacientes que têm tumores que não evoluem. Isso é bom, desde que não há nenhum problema. Infelizmente, a maioria dos tumores passam por um processo, onde invadem. Geralmente requer invasão através de um vaso sanguíneo. Estas células tumorais se movem e vão para outros lugares onde a doença metastática desenvolve. Isto pode não ser o melhor modelo para o câncer de ovário, mas o que sabemos é que o desenvolvimento de doença metastática não é o resultado de uma única célula. Uma única célula não provoca o problema. O que causa o problema é quando as células individuais crescem e formam tumores. O que se tente fazer com inibidores da angiogénese é evitar que estas células crescem e formam tumores.
       A base racional para o uso de inibidores de angiogénese no tratamento de cancro do ovário é de que, neste caso, não há um único padrão de propagação. Para a maioria dos pacientes, a maioria da doença é na cavidade abdominal. Sabemos que no câncer de ovário é uma relação entre a taxa de sobrevivência dos pacientes e sua vascularização do tumor, ou a densidade de vasos sanguíneos do tumor. Quanto maior a densidade de vasos sanguíneos, o prognóstico é pior para os pacientes. Cremos que a formação de vasos sanguíneos é verdadeiramente a chave no que se refere aos tumores. Sabe-se também que no cancro do ovário, bem como outros tipos de cancro, segregam factores de crescimento que ajudam o desenvolvimento da mesma.

Que tipo de agentes funcionam como inibidores da angiogênese?
Agentes estiveram em ensaios clínicos, desde que os agentes são chamados de inibidores de proteases de metaloproteinases da matriz, e falar sobre eles, bem como de inibidores da angiogênese naturais. Este artigo inclui estes compostos e os anticorpos para o fator de crescimento endotelial vascular e uma variedade de drogas que atuam através de mecanismos desconhecidos.

O que acontece quando as células cancerosas invadem?
O que sabemos é que existe uma entidade chamada matriz extracelular, que atua como uma barreira para a progressão do tumor. Estes tumores segregam proteinases e metaloproteinases de matriz que facilitam a capacidade do tumor para invadir, você perde que as células tumorais de ponta e permitindo a invadir o tecido normal. Estes metaloproteinase matriz proteinases também facilitam a angiogénese por estimular a formação de novos vasos sanguíneos, mas estes não são os vasos sanguíneos normais. Eles são muito frágeis e não tão fortes como elas operam normalmente. A outra coisa que estas proteinases de matriz metaloproteinase fazem é facilitar a capacidade de células tumorais para entrar nos vasos sanguíneos e alcançar áreas diferentes, o que facilita a metástase. Sabemos também que, se estes matriz metaloproteinase proteinases pode ser inibida, temos o potencial para deter o crescimento do tumor. Poderíamos bloquear a invasão, angiogénese, a formação de novos vasos sanguíneos e, eventualmente, a metástase.

Quais são os inibidores de metaloproteinases de matriz?
Marimastat um, um composto produzido pela Bayer. Bayer 12-9566 é outra. Outro composto, preparado por Ageron é a AG-340. A primeira e a terceira ainda estão em julgamento. Vamos falar um pouco do segundo e os outros dois também.
Esta é uma informação da empresa Bayer da primeira fase dos testes, os pacientes tratados com a droga Bayer 12-9566. Johns Hopkins participaram nesta fase dos estudos. Lembra-te, os pacientes com uma variedade de doenças que entram na fase inicial de inibidores de metaloproteinase de teste da matriz. Olhe para o número de pacientes / dia usou estes compostos. Um paciente foi neste teste durante mais de um ano. Ela era uma senhora que tinha um grande câncer de ovário. Ele tinha uma resposta pequena, mas a doença não progrediu em mais de um ano. É claro, que há muito interesse no composto da Bayer para o cancro do ovário.

O que se aprendeu a partir de ensaios clínicos?
Uma coisa a considerar é que estes agentes biológicos nem sempre funcionam como a quimioterapia. Oncologistas médicos que usam a quimioterapia acostumado a ver esses agentes de alguma forma. Devemos ter em mente que estes agentes biológicos a partir do ponto de vista da segurança, não pode agir da mesma maneira como a quimioterapia e temos que ter muito cuidado com eles. No entanto, tem havido ensaios clínicos destes agentes. Um dos ensaios clínicos trata pacientes com câncer de pâncreas. Uma das melhores drogas para câncer de pâncreas é gemcitabina. Quando comparadas com as respostas marimastat eram iguais. Os pacientes com câncer gástrico inoperável não têm bons tratamentos. Em um estudo de pacientes com câncer gástrico, havia dois grupos de pacientes: aqueles que foram tratados ou marimastat ou placebo e os que não receberam nenhum tratamento. A resposta dos doentes tratados com Marismatat foi superior. Portanto, há alguma atividade com este agente, mesmo em casos de pacientes com tumores grandes. No entanto, é preciso proceder com cuidado e com segurança. No estudo de pacientes com câncer de pulmão, os pacientes receberam quimioterapia ou quimioterapia com composto Bayer. Os pacientes que receberam quimioterapia seguido pelo composto Bayer teve um resultado inferior. Não sei por quê. Ao mesmo tempo, o Instituto Nacional do Câncer do Canadá estava realizando um estudo de ovário onde os pacientes foram tratados com taxol-platina e final do tratamento foram randomizados para placebo ou usaram o composto Bayer. Como se trata de um composto não-tóxico, os pacientes realmente não têm efeitos colaterais. Infelizmente, devido ao resultado do estudo de câncer de pulmão, esta investigação foi paralisada.
Aproximadamente 300 mulheres participaram neste estudo e muita da informação recolhida deve ser estudado. Seria interessante descobrir o resultado do tratamento desses pacientes. Devido aos problemas que surgem no estudo de câncer de pulmão, esta droga não é mais usada em estudos clínicos de pacientes com câncer.

E quanto à combinação dos inibidores de metaloproteinases da matriz e da quimioterapia padrão? 
O câncer de ovário é um dos modelos mais interessantes para isso, quando você olha para a combinação da metalo proteinases da matriz e o efeito de drogas quimioterápicas nota-se uma sinergia. Em estudos em animais com tumor intraperitoneal, a quimioterapia é utilizada quando os animais estão muito bem durante algum tempo. Quando os inibidores de metaloproteinases de matriz são usados, são bem durante algum tempo. Mas, quando os dois agentes são utilizados em conjunto, alguns dos animais são curados. Isto é muito emocionante que diz respeito à utilização de ambos os compostos simultaneamente. Mas, como vimos no caso de câncer de pulmão, é preciso ser cauteloso. Temos que descobrir como usar esses agentes em combinação com a quimioterapia. Os ensaios clínicos na fase de combinação de quimioterapia e alguns destes agentes. Mais uma vez, espera-se que a combinação possa proporcionar uma melhor atividade em pacientes com doença avançada.

E o segundo grupo, inibidores da angiogênese naturais, que têm sido notícia, angiostatina e endostatina, que agora estão na primeira fase de ensaios clínicos?
Mais uma vez, são estudos de fase I de segurança. Portanto, neste momento, há pouca informação sobre a sua eficácia, mas insisto, é necessário proceder com cautela. Factor plaquetário 4 e interleucina-12 é ao mesmo tempo a função pelo menos em parte, como inibidores da angiogénese.
Existem uma variedade de compostos que são específicos para o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Ele está a testar um anticorpo monoclonal humano recombinante para digerir. Outro composto, produzido pela empresa Fuguen, SU-5416, não é um anticorpo, mas o bloqueio do receptor de VEGF. IFN-alpha pode inibir a liberação do fator de crescimento endotelial vascular. Além disso, o composto de Zeneca, uma toxina bacteriana que se liga a esses novos vasos sanguíneos frágeis que produzem tumores e impede o trabalho. Existe uma variedade de compostos, mas não se sabe exatamente como funcionam. A talidomida é uma delas e muitas pessoas já ouviram falar deste nome. Tem havido uma variedade de estudos, nenhum especificamente para o cancro do ovário, mas foram incluídos pacientes com cancro do ovário, o estudo da utilização da talidomida. CAI é um composto Elise Kohn e Eddie Reed foram estudar no Instituto Nacional do Câncer. Suramina é um composto que tem sido estudado extensivamente para o câncer de próstata. Outro composto chamado IM 862, a ser estudada no MD Anderson, em Houston, Texas.
Destes compostos, CAI é o mais extensivamente estudado para o câncer de ovário. É anti-angiogénica e anti-metastáticos e tem a vantagem de que ele pode ser administrado por via oral. Durante os ensaios de fase I do Instituto Nacional do Câncer, mais uma vez, a fase I, onde os pacientes com vários tipos de doenças, metade dos pacientes neste estudo tiveram a doença estável. Atualmente há um ensaio de fase I estudo para estudar CAI com taxol. Mais uma vez, a fase que não é, por conseguinte, para uma doença específica. Estes são alguns dos compostos em estudo, especialmente para o cancro do ovário.

Quais são as possíveis aplicações desses inibidores da angiogênese, em combinação com a quimioterapia?
Os agentes biológicos são susceptíveis de ser muito bom em reduzir o tamanho de tumores grandes. Mas, no caso de cancro do ovário, não existe uma alta possibilidade de que muitos dos pacientes em remissão e redução do volume do tumor a níveis indetectáveis ​​ocorre. Portanto, os pontos são se a quimioterapia combinada com esses agentes, seria possível evitar que os últimos células cancerosas de 1% e evitar a reincidência? Estes agentes poderiam ser utilizados tanto para a consolidação e manutenção após a terapia inicial em vez de combiná-los para usá-los em seqüência. Pode ser possível usá-los como um tratamento para tumores de pequeno volume ou doença microscópica e, certamente, as mulheres consideradas de alto risco. Talvez em última análise, poderia usar-se como um agente de prevenção. No entanto, existem problemas em potencial. Quando ela interfere com a formação de vasos sanguíneos, que pode interferir com o processo de cura, tal como após a cirurgia. Provavelmente não seria o método adequado para pacientes com infecções ou que necessitam para se curar. A utilização destes agentes pode ser problemático. Tem havido um aumento na incidência de eventos vasculares, coágulos sanguíneos, flebite, etc. Há também a preocupação do bloqueio dos vasos sanguíneos. Lembre-se que as drogas da quimioterapia para tumores geralmente chegam através dos vasos sanguíneos e se eles são bloqueados talvez nenhum antagonismo e, provavelmente, o desempenho de drogas da quimioterapia para prevenir tumores. Mais uma vez, temos que proceder com cautela nos estúdios de ensaio quando se lida com estes agentes.
Uma coisa que sabemos é que as células cancerosas têm um grande número de mutações genéticas. As mutações genéticas nas células cancerosas são caracterizados como oncogenes ou genes supressores de tumor. O cancro é altamente relacionado com oncogenes, os quais são genes que promovem o crescimento celular. Esses genes são hiperativos ou presentes em quantidades excessivas. Dr. Burt Vogelstein, da Universidade Johns Hopkins, refere-se a este ponto e a analogia ele utiliza é de que o pedal do acelerador no carro. Se o pedal fica preso, o carro vai continuar, apesar de sabermos que acabará por parar. Da mesma forma, estes oncogenes ativar as células para se multiplicar. Os genes supressores de tumor que o contrário, eles são semelhantes aos do freio do carro. Quando os genes supressores de tumores são perdidas a sua função normal, que é a de interromper o crescimento de células é perdido. Oncogenes Hiperativa, que são como o pedal do acelerador de um preso no carro, ea perda de genes supressores que fazem o pedal do freio não funciona: Em células cancerosas, os dois processos são realizados. Este é exatamente o que acontece com o câncer. Na terapia de gene que tentamos fazer é reintroduzir esses genes supressores tumorais normais. Em células de cancro, que reconhecem é que muitos destes genes em células normais têm amplificado oncogenes, que pode ser alvo de terapia.
Este diagrama mostra apenas as células normais e que se pode ver que é existe um variedade destes produtos de oncogenes, coisas que todos vocês podem ter lido ou ouvido. Eles podem estar no núcleo, no citoplasma ou membrana. Quando na membrana celular, normalmente têm algo que os une e transmite um sinal para o núcleo que diz replicar ADN e crescer. Uma das coisas que sabemos sobre essas células é que, quando você tem um receptor do fator de crescimento (lembre-se de que estas são as coisas que estimulam as células a crescer) agir como um cadeado com a chave. Quando você tem a fechadura da célula tumoral e as passagens chave, que é o fator de crescimento, liga-se e transmite o sinal para o núcleo, instruindo-o a crescer. Às vezes a gente não só bloqueios adicionais que são feitas ou as teclas adicionais; mas, por vezes, as células tumorais podem também fazer receptores adicionais de fatores de crescimento e este é o tipo de círculo vicioso, onde a célula tumoral pode dizer-se continuamente a crescer de novo e de novo. Um dos nossos objetivos é tentar interromper esse sinal.
Quando vemos o câncer de ovário e fatores prognósticos que verificar, há muitos fatores clínicos tradicionais, que todos sabemos que são preditores de como os pacientes com o progresso do câncer de ovário: o estado de pacientes, a quantidade de ter de doença residual, etc. Há também uma variedade de fatores biológicos e alguns destes são fatores de crescimento. Her2/neu é um factor de crescimento, o receptor para o factor de crescimento epidérmico (novo receptor do factor de crescimento um), e P21. Todas fazem parte de uma cascata de sinalização que a estimulação do crescimento da célula de cancro. Estes podem ser sobre-expressos em células cancerosas e podem ser indicativos de prognóstico reservado. Este artigo lhe dizer o que fazer para tentar interromper alguns desses sinais de crescimento.

Como usar as moléculas de sinalização como alvos para terapia?
A primeira coisa a saber é que as células normais podem sobreviver sem eles. Se moléculas sinalizadoras serão bloqueadas, você precisa saber que as células normais podem continuar trabalhando. Eles devem ser sobre-expressos em células de cancro de janela terapêutica que existe. De modo que quando estes tratamentos são usados, eles serão mais eficazes em células cancerosas e que a inibição deste sinal, a célula perde o seu potencial maligno. Estudos em animais ou culturas de tecidos sugerem que esse sinal é bloqueado quando as células cancerosas perdem seu potencial maligno. Já não agir como células cancerosas.

Como esses sinais inibir as células cancerosas? Como é que a mensagem inibe a chave na fechadura que transmite sinais ao núcleo?
Há muitas maneiras. Os anticorpos podem ser utilizados para bloquear a superfície do receptor. Basta colocar algo sobre esse bloqueio, de modo que a chave não pode entrar e Herceptin é um exemplo clássico. É um anticorpo de receptor HER2/neu. Pode inibir o sinal dentro da célula, de modo que a mensagem de membrana que está a entrar no núcleo pode ser bloqueado. Iressa, um inibidor da tirosina quinase composto de, bloqueia a mensagem para que você não pode chegar ao cerne. O ADN e ARN podem ser inactivados e moléculas anti-sentido é uma forma inactivate. Um composto chamado ISIS 3521 é uma outra maneira para inactivar o ADN e ARN. Pode inibir vias de sinal quando as células passam através do citoplasma e de farnesil transferase é um outro tipo de droga que foi investigada.Herceptin é um anticorpo monoclonal humano recombinante para o receptor Her2. Quando estudos da primeira fase de herceptina foram feitos, foram realizadas em pacientes com cancro da mama e do ovário, porque estes dois tipos de tumores são aqueles que sobre-expressam Her2, por conseguinte, poderiam ser alvos para estes anticorpos. No entanto, porque o número de pacientes com câncer de mama foi maior quando estes estudos passou a Fase II e Fase III, a ênfase no câncer de mama. No entanto, há estudos estão estudando herceptin em pacientes com câncer de ovário. GOG tem um ensaio e estudo por vários anos herceptin em pacientes que superexpressam HER2. Pacientes 2, 3 ou mais niveis de expressão do Her2. Nós investigamos se o mesmo tipo de resposta que vemos no câncer de mama. No câncer de mama, o que sabemos é que a combinação de Herceptin com quimioterapia é sinérgico. Quando utilizado individualmente ou quimioterapia ou herceptina obter determinados níveis de resposta, mas quando os dois são usados ​​em conjunto seja maior do que a resposta por adição de as respostas dos estudos individuais. Outra coisa que sabemos é que algumas drogas quimioterápicas (adriamyacin, por exemplo) quando o Herceptin maior toxicidade. Adriamyacin causar qualquer toxicidade no coração. Mais uma vez, temos que ter muito cuidado e garantir a segurança dos pacientes. Sabemos que o Herceptin para o câncer de mama é uma boa droga, quando combinado com paxol, nenhuma atividade sinérgica. Ele pode ser combinado com drogas que sabemos que são eficazes para o câncer de ovário. No entanto, como no caso de cancro da mama, será aplicável a apenas uma minoria de pacientes com cancro do ovário, porque nem todos os pacientes têm tumores que expressam o Her2. Cerca de quinze anos atrás, pensávamos que cerca de um terço dos pacientes com câncer de ovário foram positivos para HER2. Infelizmente, o estudo GOG está descobrindo que isso é verdade apenas em cerca de 10% dos casos. No entanto, temos de ver o que as células tumorais de pacientes estão expressando a atacá-los. Esta é realmente a maneira de individualizar os pacientes de terapia.
O mais importante é entender o que significa sinergia. Há um estudo com animais que foram injetados com células de tumor e foram seguidas por um período de tempo. Um médico veio em cada dia para medir o tumor em animais. Observou-se que o volume do tumor cresceu continuamente nos animais que não receberam tratamento. Nos animais que receberam taxol, o crescimento foi mais lento, mas se espera algum tempo, os tumores estavam se tornando o controle de animais do tamanho do tumor, mas houve um atraso no crescimento tumoral. Se estes animais receberam Herceptin, o HER2, foi novamente adiado o crescimento do câncer, mas eventualmente cresceu. No entanto, se os animais que receberam ambos os tratamentos, ao mesmo tempo, houve redução completa de tumores. Isso é o que significa sinergia. Uma melhor resultado é obtido quando estes dois agentes são combinados, em comparação com o resultado obtido quando um agente for utilizado depois do outro. Se o anticorpo Herceptin é substituído com o receptor do fator de crescimento epidérmico ou com platina substituído taxol, temos exatamente o mesmo resultado. Portanto, há dados que sugerem que a combinação desses agentes podem ser eficazes.


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